Celice sarkomov psov so se pred 11 tisoč leti spremenile v neodvisne parazite • Elena Naimark • Znanstvene novice o "Elementih" • Parazitologija, imunologija, mikrobiologija, genetika

Celice kanenčnega sarkoma so pred 11 tisoč leti postale neodvisni paraziti

Sl. 1. Najstarejša pasja lobanja, najdena v Robber jami na Altaiju. Starost najdbe je približno 33 tisoč let; Vendar pa so predglavni časi psi najverjetneje niso zapustili potomcev, post-ledeni ljudje pa so udomačili druge pse, ki so razvili sarkom psa. Fotografija iz članka N. Ovodov et al. 2011. 33000-letni pes Altajevskih gora Sibirija: onemogočen z zadnjim ledenim maksimumom

Študija transmisivnega veneričnega sarkoma (FA) pri psih se nadaljuje – najbolj zanimiv primer preoblikovanja večceličnega tkiva v enočelne parazite. FA celice so se, kot se je izkazalo, osamosvojile in postale patogeni paraziti, ki se med spolnim stikom prenašajo iz enega psa v drugega. Ta parazitska celična linija je bila oblikovana, glede na posodobljene izračune pred 11 tisoč leti, na zacetku domestitve psov. Tako je FA najstarejša celična kultura; nosi genom prvega bolnega psa, čeprav so v preteklosti njegovi geni podvrženi močnim mutacijskim spremembam. Približno 10 tisoč proteinov, ki kodirajo gene, vsebujejo vsaj eno mutacijo, v tem genomu najdemo 1,9 milijona nukleotidnih substitucij. Vendar pa tudi s takšno mutacijsko obremenitvijo celična kultura TVS še naprej obstaja, kar dokazuje izjemen odpor.Analiza genov TVS vam omogoča skiciranje portreta prvega nosilca prenosljivega sarkoma, predstavnika starih domačih psov.

Transmisivni spolni sarkom psov (TVS) je prvič opisal konec 19. stoletja M. A. Novinsky. Tumorji se ponavadi razvijejo v spolovilnem pasu psov, redko metastazirajo; Pes je bolan več mesecev, nato pa v večini primerov opomore, pridobi imuniteto. Ta bolezen je najpogosteje spolno prenosljiva (torej izraz "venerični sarkom"). Leta 2006 so bili objavljeni rezultati študije genomov celic TVS, ki so bili popolnoma nepričakovan. Znanstveniki so ugotovili, da sarkomske celice niso regenerirane celice bolnih psov, ampak so dejansko celice starih nosilcev te bolezni. Iz tega sledi neverjetna zgodba TVS: ko so rakave celice nekako postale neodvisne, se je spremenilo v enocelične parazite. Od takrat potujejo od enega psa do drugega, živali jih prenašajo med spolnim odnosom. Enkratna parazitska celica je dovolj za začetek boleče rasti tkiva.Te parazitske celice zaobidejo imunsko obrambo, kar zmanjša izražanje genov glavnega kompleksa histokompatibilnosti. Zato imunski sistem ne prepozna sovražnikov, njegovi zaščitni ukrepi se prestavijo več mesecev. Torej okuženi psi imajo dovolj časa, da prenesejo celico bolezni na naslednjo žrtev.

Sestava goriva je torej primer celice večceličnega organizma, ki je uveljavil svojo "pravico do samoodločbe" in se vrnil v prvotni enocelični obstoj. Toda ta revolucija ni bila resnično svobodna, saj so se prilagodili parazitskemu načinu življenja in ne morejo obstajati zunaj živali; poleg tega so izgubili sposobnost spolnega razmnoževanja. To pomeni, da so celice FA klon, ki je znana za najstarejšo celično kulturo sesalcev, kar zahteva stalno resejanje. Poleg tega so to celice starih psov, ohranjene, vendar ne v super-hladilnikih in močno spremenjene, ampak živo. Študija tega čudovitega klona lahko veliko razkrije tako na področju zdravljenja raka kot tudi pri razvoju večceličnih organizmov, pa tudi v zgodovini domestitve psov.Zato se je študija te bolezni iz zasebnih veterinarskih vprašanj preselila v napredni fronti bioloških znanosti.

Nova študija mednarodne ekipe znanstvenikov, ki jo zastopata Elizabeth Murchison iz Inštituta Senger in David C. Wedge iz Oddelka za veterino Univerze v Cambridgeu, je v sodelovanju z Robinom A. Weissom namenjena ocenjevanju mutantne teže, ki je bila nakopičena sarkomskih celic med njenim obstojem in vzporedno z njimi. Za to so znanstveniki analizirali genome dveh gorivnih sklopov – eno je bilo vzeto iz avstralskega mongrela, in drugo – od koker španel iz Brazilije (genomi bolnih gostiteljev so bili tudi berljivi). Zaradi te geografske razdalje je neposreden prenos celic iz enega psa v drugega popolnoma izključen.

TVS celice imajo 57-58 kromosomov (kromosomi TVC so lahko od 57 do 64, večina pa diplomo), medtem ko celice psov nosijo 78 kromosomov (slika 2). Velik delež homozigotnih ploskev. Ugotovljeno je bilo veliko število vstavkov, izbrisov in permutacij v kromosomih sklopov goriv: več kot 2000 strukturnih sprememb, ki so skupne obema gorivnima sklopoma, in številne edinstvene za vsako.Skupno število nukleotidnih substitucij, ki so edinstvene za sestavo goriv (to je, ne najdemo pri psih in volkah), je ogromno – 1,9 milijona SNP-jev. Od tega je bilo približno 5% ugotovljenih le v eni od variant TVS, to so mutacije, ki so jih brazilske in avstralske linije FA pridobili po njihovi razhajanju. Znanstveniki ocenjujejo, da več kot 10.000 genov TVS nosi vsaj eno nesenomensko substitucijo; približno 2,8% (t.j., 647) proteinov, ki kodirajo gene psov, so bile nepotrebne in so bile izgubljene s sarkomskimi celicami. Vse to dokazuje največjo mutacijsko obremenitev parazitskih celic.

Sl. 2 Metafazni kromosomi normalnega psa (na levi strani) in TVS (na desni): določitev kariotipa s fluorescentno hibridizacijo. Masna reorganizacija kromosomov gorivnih sklopov v primerjavi s pasjem je jasno vidna, čeprav ostajajo številne podobne strani. Slika iz obravnavanega članka v Znanost

S tako visoko mutacijsko variabilnostjo je presenetljivo, da ni bila ugotovljena nobena intraclonska variabilnost. Vse kanine sarkomske celice imajo podoben genom. Nasprotno, pri človeških rakah obstajajo podkloni – celične linije z nekoliko drugačnimi genomi.Menimo, da v človeških tumorjih obstaja hiter izbor celičnih linij z različnimi mutacijami; in pri psih, očitno, ta izbor ne gre. Zakaj je to tako neznano, toda bolezen ima zelo stabilne simptome, kot sledi iz evidenc Novinskega ob koncu 19. stoletja.

Približno 40% mutacij parazitskih celic je bilo pridobljenih kot posledica ultravijoličnega obsevanja: to je bilo ocenjeno sorazmerno z značilnimi substitucijami "citozin za timin", ki se pojavijo posebej med UV-obsevanjem nukleotidov. To je vrsta mutacije, ki je bila uporabljena do današnjega pojavljanja FA. Za raka na človeka je bila pogostnost substitutov mutacij citozina in tima, odvisno od starosti bolnika, dobro raziskana. Te koeficiente smo uporabili za izračun starosti gorivnih sklopov, pri čemer smo v enačbo nadomestili število ustreznih zamenjav v sklopih goriv; Kot rezultat, je bila starost klona približno 11 tisoč let. Pred približno 500 leti so bili razdeljeni avstralski in brazilski liniji sarkoma. Avtorji študije opozarjajo, da je to indikativna ocena, ker se v sarkomu psa osnovna odvisnost lahko razlikuje od variant, ki so možne, in variabilnosti, specifične za tkivo, in kronološke nepravilnosti mutacijskega procesa niso izključene.Vendar pa je ta starost 11 tisoč let (za spore glede starosti domestitve psov glej na primer izvleček iz poročila A. N. Vlasenko " Canis familiaris? ") – sovpada z zgodnjim obdobjem domestitve in začetkom poselitve ter diverzifikacijo psov. Kot je mogoče oceniti z visoko stopnjo homozigotnosti, TVS izvira iz prednikov, ki je pred pojavom različnih pasem živel med majhno izolirano skupino sorodnikov.

Iz podrobne analize genov TVS je portret tega starodavnega psa, ki izhaja iz sarkoma, najprej prenašal svoje pomanjkljive celice, se pojavlja. Bil je precej velik pes, podoben volku, s kratkimi lasmi, črno ali temno rjavo (agouti barvo), pokončno uho in podolgovat gobec. Od sodobnih pasem so bili glede genska sestava najbližji predstavniki starih pasem, sibirski haški, malamut, šar pei, čow-čow in akita (slika 3).

Sl. 3 Znanstveniki so za določitev lokacije prednikov gorivnega sklopa na filogenetskem drevesu primerjali 23.782 polimorfnih lokusov, znanih v 86 različnih pasmah psov, volkov in kojota, z dvema FA. Najstarejše skale so se izkazale za najbližje FA. Prikaz predstavnikov teh pasem je prikazan (spodaj navzgor): Akita, Chow Chow, Dingo, Shar Pei, prednik TVS, Malamute in Sibirski Husky. Slika od povzetka do obravnavanega članka v Znanost

Preoblikovanje rakavih celic v enocelične parazite je prišlo v majhni izolirani populaciji prvih domačih psov. Če je število psov ostalo nizko in če se njihova raznolikost ne bi povečala, bi se prebivalstvo s takšno boleznijo hitro umirilo. Preživetje je olajšalo tudi dejstvo, da sarkom nima spolne reprodukcije in da njene različne linije ne delijo genov. V arzenalu njegovega prilagodljivega pomeni samo mutacijsko spremenljivost. Nasprotno, pri psih je spolna razmnoževanje spodbudilo hitro izmenjavo genov pridobljene odpornosti, populacijo z vedno večjim številom prilagojenih hitreje kot je parazit povečal virulenco. In psi so preživeli.

Zdi se, da je tasmanski hudič počakal bolj žalostno usodo, v čigar populaciji se je razširil prenosljiv obrazni tumor (glej tudi bolezen tumorja obraza Devil). Ta bolezen je bila opisana leta 1996, vendar je do danes prizadelo okoli 50% hčerinske populacije. Tkivo obraza se prenese, tako kot v primeru FA, regenerirane celice prve obolele živali, v vseh primerih pa je smrtno.Prebivalstvo tasmanskega hudiča je precej majhno, njegov obseg je zelo omejen, zato seveda tasmanski hudič ne bo imel časa, da bi se izognil obrambi pred to boleznijo. Znanstveniki ocenjujejo, da bo do sredine XXI stoletja ta vrsta izumrla.

Viri:
1) Elizabeth P. Murchison et al. Pregnan genom raka psa Znanost. 2014. V. 343. str. 437-440.
2) Heidi G. Parker in Elaine A. Ostrander se skrivajo v preprostem pogledu – starodavni pes v sodobnem svetu // Znanost. 2014. V. 343. str. 376. – Zbirka članka v obravnavi.

Glej tudi:
Elizabeth Murchison: Boj proti infekcijskim rakom – predavanje o transmisivnem tumorju obraza Tasmanijeva hudiča in TVS psih na TED.com.

Elena Naimark


Like this post? Please share to your friends:
Dodaj odgovor

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: