V "sistemu nagrajevanja" so našli nevrone, ki jih navdušuje dober predznak • Alexander Markov • Znanstvene novice o "Elementih" • Neurobiologija, psihologija

V “sistemu nagrajevanja” so našli nevrone, ki jih navdušuje dober spomin

Sl. 1. Najpomembnejše nevronske poti "sistema nagrajevanja" so mezolimbični (modre puščice) in mezokortika (modre puščice) – ki jih tvorijo procesi dopaminskih nevronov v ventralni regiji pnevmatike (VTA). V prvem od teh dopaminskih signalov prihajajo od VTA do jedra akumbena, amigdala, hipokampusa in predfrontalne skorje, v drugem pa le do predfrontalne skorje, vključno z orbitoobmočno regijo. Svetlo oranžna prikazani so srednji možgani. Slika iz www.cellbiol.net

Občutki veselja in užitka so odvisni od aktivnosti dopaminskih nevronov v ventralnem srednjem vbodu (VTA). Njihovo delovanje pa je odvisno od razmerja med nagrado (pozitivnim dražljajem) in našimi pričakovanji: nepričakovana sreča je bolj všeč, kot je tisto, v kateri smo brez dvoma. Do sedaj ni bilo znano, kako dopaminski nevroni VTA izračunajo razliko med nagrado in pričakovanjem. Ameriški nevroznanstveniki so naredili pomemben korak k razkritju te skrivnosti. Največ zapleteni eksperimenti z gensko spremenjenimi miši, v katerih so bili uvedeni elektrodi, svetlobni vodniki in umetni virusi, so pokazali, da del nevronov VTA specializira pri kodiranju pričakovanj, ne da bi se odzval na nagrado.Ti nevroni so zaviralni (GABA-erergični). Njihova redna vzburjenost zmanjšuje aktivnost dopaminskih nevronov VTA in s tem uničuje občutek veselja od "dobre novice", ki jo je žival vedel vnaprej.

Ventralno tegmentalno območje (VTA) je ključna sestavina "sistema nagrajevanja" (znan tudi kot "notranji sistem ojačitve", glej sistem nagrajevanja) v možganih sesalcev. Približno 55-65% nevronov VTA so dopaminski (dopaminergični) nevroni, ki prenašajo signale do drugih nevronov z uporabo dopaminskega nevrotransmitorja. Dopamin ima vlogo "užitne snovi" v možganih. Dopaminski signali iz VTA vstopijo v predfrontalno skorjo, kjer potekajo zavestni miselni procesi, hipokampus, ki nadzoruje spomin (to se lahko poveže z učenjem iz pozitivnih izkušenj), v jezero accumbens, ki ga lahko imenujemo "center glavnega užitka" in ki odgovoren za motivacijo, naklonjenost in odvisnost ter drugi "čustveni" deli možganov, kot je amigdala (slika 1).

VTA dopaminski nevroni se aktivirajo kot odziv na pozitivne dražljaje (informacije o katerih prejemajo iz drugih delov možganov, vključno s skorjo), kot tudi pogojne dražljaje, ki predvidevajo nagrado.Na primer, če žival ve, da po pisku dobi nekaj okusa, se bodo v odziv na zvok navdušili nevrami dopamina VTA. Sama nagrada ("brezpogojna spodbuda") jih aktivira glede na njegovo predvidljivost: nepričakovana nagrada povzroči močno aktivacijo, če pa žival zagotovo ve, da se zdravljenje vedno pojavi po klicu, se bodo nevroni močno odzvali le na zvonec in se odzvali na nagrado manj ali se sploh ne odzivajo. No, če po klicu nagrada ni prikazana, bo VTA pokazala razočaranje, ki pade pod osnovno ("tiho") raven dopaminskih nevronov. Tako delo teh nevronov kodira ne dobre vesti kot take, temveč raven njihove korespondence s pričakovanji, "napaka napovedi napovedi, RPE).

Ta mehanizem nam preprečuje, da se veselimo ob običajnih, standardnih dosežkih – vendar to ne preprečuje, da bi bili vznemirjeni, ko se pričakovana nagrada nenadoma zruši. Kršitve njegovega dela so lahko povezane z različnimi duševnimi težavami, kot so boleča strast do igralništva ali odvisnost od drog.Znano je, da nekatera zdravila zavirajo aktivnost inhibitornih, GABA-ericnih, VTA nevronov, o katerih bomo razpravljali v nadaljevanju. Ti nevroni zavirajo aktivnost dopaminskih nevronov, kar lahko prepreči razvoj stabilnih evforičnih stanj.

Sl. 2 Hipotetični model obdelave informacij z dopaminskimi nevroni VTA. Nevron odgovori na pogojni stimulus (CS), ki nagovarja nagrado, ne pa tudi na nagrado (padec vode). To je zato, ker čeprav prejme dva vznemirljiva vhodna signala (o pogojnem stimulusu in o nagradi, črne črte), prejema pa tudi zaviralni signal nekaterih nevronov, katerih aktivnost kodira pričakovanje nagrade (rdeča črta). Slika iz dodatnih gradiv (PDF, 7,87 MB) na članek v razpravi v Narava

O tem, kako dopaminski nevroni "izračunajo" napako napovedovanja nagrade, je bilo do sedaj mogoče zgraditi hipoteze (slika 2). Ameriški nevroznanstveniki, ki so objavili rezultate svojih raziskav v nedavni številki revije Naravaje naredil pomemben korak za dešifriranje tega mehanizma.

Avtorji implantirali 12 miši v možgane z elektrodami, da so zabeležili aktivnost nevronov VTA. Skupaj je bilo mogoče izslediti delo 187 nevronov.Miši so se naučili, da se po pojavu pogojnega dražljaja (enega ali drugega vonja) zgodi ena od štirih stvari: bodisi v velikem delu vode ("velika nagrada") se pojavi v skodelici za pitje po drugem ali majhnem, ali se nič ne zgodi, ali pa se na miško pošlje tok zrak ("kaznovanje"). Kombinacije pogojnih in brezpogojnih spodbud (vonji in nagrade) so bile različne za vse miši, vendar je vsak vonj za vsako miško vedno zasledoval eno stvar. Miške so hitro razumele vse, kar je bilo razvidno iz njihovega vedenja: po pogojnih dražljajih, ki so zasenčile vodo, so se začele lapati od korita, preden se je pojavila voda. Med usposabljanjem in eksperimenti so bili miši seveda omejeni na pitje, tako da so bili dovolj motivirani (vendar brez ogrožanja zdravja).

Sl. 3 Aktivnost (pogostnost nastanka živčnih impulzov) treh vrst nevronov VTA (Tip I, II, III) v štirih primerih: velika nagrada (velika nagrada), majhna nagrada (majhna nagrada), nič (nič), kazen (kazen). Z vodoravna os – čas. Navpične sive črte kaže čas predložitve pogojnega dražljaja (vonj), črtkane črte – trenutek nastanka "rezultata" (nagrada ali kaznovanje). Tri na levi strani grafika prikazuje delo enega naključno izbranega nevrona vsake vrste, tri Prav – povprečen vzorec za vse nevronov te vrste.Prikazani so podatki iz 6 miši od 12. Slika iz članka v razpravi Narava

Analiza delovanja nevronov v štirih situacijah (velika nagrada, majhna nagrada, nič, kaznovanje) je pokazala, da so nevroni VTA jasno razdeljeni na tri vrste.

Neuroni tipa I (Slika 3, zgornji grafi) – največji. Aktivirajo se kot odgovor na pogojni dražljaji, ki nakazujejo nagrado. Potem se njihova aktivnost hitro vrne na osnovno raven in ostane nizka, ko miška čaka na nagrado. Na samo nagrado, katere videz je "napovedal" s pogojenim dražljajem, reagira samo del nevronov prvega tipa. Hkrati se odziva na pričakovano nagrado iz dneva v dan zmanjšuje. Z drugimi besedami, ko miška postaja vedno bolj uporabna za dejstvo, da se po tem pogojnem stimulusu pojavi nagrada, se reakcija na to v nevronih prve vrste zmanjša (čeprav reakcija na pogojni dražljaji ostaja močna).

Tako se nevroni tipa I obnašajo ravno tako, kot naj bi se obnašali VTA dopaminski nevroni: kodirajo "napako napovedi nagrade" (RPE). To so potrdili tudi poskusi, pri katerih se nagrada po "dobrem" pogojnem stimulusu ni pojavila.Nevroni tipa I so reagirali na frustracije z zmanjšanjem njihove aktivnosti.

Nevroni tipa II (povprečni grafi) povečujejo svojo aktivnost kot odziv na pogojni dražljaji, ki napovedujejo nagrado, vendar za razliko od tipov I nevroni še naprej dejavno delujejo v celotnem čakalnem obdobju. Hkrati njihova dejavnost povezuje z velikostjo pričakovane nagrade. Odziv na nagrado je šibek. V odsotnosti nagrade po pozitivnem pogojenem dražljaju ("frustracije") se ti nevroni ne odzovejo. Tako nevroni tipa II kodirajo pozitivna pričakovanja – ključna vrednost, potrebna za izračun RPE.

Nevroni tipa III (nižje ploskve) zmanjšujejo svojo aktivnost kot odziv na "dobre" pogojne dražljaje in rahlo povečajo odziv na "slabe". Če pogledamo naprej, bom rekel, da narava in funkcije teh nevronov še vedno niso znane.

Zdaj je bilo potrebno dokazati, da so nevroni tipa I resnično dopaminski nevroni. To izredno težko nalogo so avtorji rešili s pomočjo genskega inženiringa. Od 12 mišev v šestih so v možgane uvedli viruse, v genome katerega je bil vstavljen gen chr2kar povzroči, da živčne celice vzbujajo svetlobo (glejte channelrhodopsin). Ta gen v genomu virusa je bil v neaktivni obliki.Drug gen bi lahko postal aktiven CRE (glej Cre rekombinazo), ki so se vnašali v genom samih miši sami, kjer je bil pod nadzorom promotorja gena prenatalnih podatkov DAT, ki se izraža le v dopaminskih nevronih. Rezultat je bila mišica, v kateri dopaminski nevroni reagirajo na svetlobo z ustvarjanjem živčnih impulzov. Poleg elektrod so vstavili tudi svetlobni vodnik v glave teh miši, da bi lahko osvetlili VTA.

Izkazalo se je, da so vsi nevroni, ki jih vzbujajo svetlobe pri teh miših, v tip I. Nekateri nevroni tipa I niso bili navdušeni zaradi svetlobe, to pa je verjetno posledica dejstva, da virusi niso prodirali v vsak nevron. Tako se lahko šteje, da so nevroni tipa I resnično VTA dopaminski nevroni, ki kodirajo napako napovedi nagrade.

Preostalih šest miši je prejelo tudi del virusov v možganih, vendar so bile te miši različno spremenjene, tako da niso dopuščale odziva na dopamin, ampak GABA-erikalni nevroni, ki proizvajajo inhibitorni nevrotransmiter GABA. Vsi nevroni VTA, ki so bili vzburjeni s svetlobo teh miši, so bili nevroni tipa II.

Torej, avtorji so pokazali, da so nevroni tipa I dopamin, nevroni tipa II pa so GABA-erergični.To odkritje je omogočilo združitev več uganka v relativno vitek sliko. Poleg dopaminergičnih nevronov so bili v ventralni regiji že znani GABA-ergični, pa tudi dopaminergični nevroni. GABA-ergični nevroni VTA pošiljajo svoje inhibitorne signale v številne dele možganov. Njihovi zaključki so na voljo tudi na VDA dopaminskih nevronskih dendritih. V skladu s tem vzbujanje GABA-ergičnih nevronov VTA vodi k zaviranju dopaminergike. Ker vemo, da vzbujanje GABA-ergičnih nevronov VTA odraža pozitivna pričakovanja, postane jasno, od koder dopaminski nevroni dobijo informacije o teh pričakovanjih, in si lahko predstavljate, kako se izračuna napaka napovedi nagrade.

Očitno vsi nevroni VTA prejmejo signal o pogojnem dražljaju, ki predvideva nagrado. Oba signala tipa I (dopamin) in nevroni tipa II (GABA-ergic) odzivata na ta signal s povečanjem aktivnosti. Slednji ohranjajo visoko stopnjo aktivnosti v celotnem čakalnem obdobju za nagrado. Hkrati je aktivnost nevronov tipa II, ki odraža zaupanje v prejemanje nagrade,zavira delo nevronov tipa I – včasih ne takoj, ampak šele čez nekaj dni (to verjetno zahteva prestrukturiranje sinaptičnih povezav, glej sinaptično plastičnost). Razburilni signali o "dobrih novicah", ki so negativni signali o pričakovanjih, ki jih prejemajo nevroni dopamina, so iskana vrednost RPE, napaka pri napovedovanju nagrade.

Sl. 4 Shema nevronskih povezav VTA, kot se pojavi na podlagi študije. Sivi kvadrat – VTA, barvne kroge – tri vrste nevronov: DAergic – dopaminergični, GABAergic – GABA-ergic, Tip III – nevroni tipa III. VTA postane zanimivo (Vzburjenje) in zaviranje (Inhibicija) vhodni signali o pozitivnih pričakovanjih (Pregled) in negativne spodbude (Aversion) iz predfrontalne skorje (PFC), stranski vzvod (Lhb), jedro pedunculopontina (PPN), striatum ali striatum (Str). VTA dopaminski nevronski signali, ki prenašajo napake napovedovanja napak (RPE), pojdite na lubje (Stt, striatum, amygdala (Amy), hipokampus (Hipp). Slika iz dodatnih materialov v obravnavanem članku v Narava

Pravi algoritem delovanja VTA je verjetno bolj zapleten kot groba shema, prikazana na sl. 4Toda to lahko rečemo o skoraj vsakem zaključku ali generalizaciji v nevrobiologiji (in celo v biologiji na splošno), ki teh sklepov ne naredi manj pomembne in koristne. Zlasti lahko rezultati pomagajo pri boju proti odvisnosti od drog. Navsezadnje nekatera zdravila, kot je omenjena zgoraj, zavirajo aktivnost VTA GABA-ergičnih nevronov. Zato je dešifriranje funkcije teh nevronov pomembno za razumevanje mehanizmov nastanka odvisnosti od drog.

Vir: Jeremiah Y. Cohen, Sebastian Haesler, Linh Vong, Bradford B. Lowell, Naoshige Uchida. Vrsta signala za nagrado in kaznovanje na ventralni tegmentalni površini // Narava. 2012. V. 482. str. 85-88.

O vlogi dopaminskih nevronov glejte tudi:
1) Mutantne miši ne postanejo zasvojeni, "Elementi", 26. 5. 2008.
2) Ljubezen in zvestobo nadzira dopamin, Elementi, 12.7.2005.

Alexander Markov


Like this post? Please share to your friends:
Dodaj odgovor

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: