Virus, ki je integriran v genom naših prednikov, vpliva na delo možganov • Alexander Markov • Znanstvene novice o "Elementih" • Genetika, znanost v Rusiji, evolucija, virusologija

Virus, ki je integriran v genom naših prednikov, vpliva na možgane

Retrovirus, ki je nekoč vključil svoj genom v 22. kromosom starega hominida, je spremenil sistem regulacije genov in vplival na delovanje možganov naših prednikov. Slika s spletne strani www.fmnetnews.com

Ruski znanstveniki so pokazali, da je eden od 133 endogenih retrovirusov, ki so se po ločitvi evolucijskih linij človeka in šimpanzov vključili v naš genom, doživel "molekularno domestikacijo" in zdaj deluje kot regulatorni element, ki nadzoruje gen PRODH v nekaterih delih možganov (predvsem v hipokampusu). Gene PRODH vključeni v sintezo nevrotransmiterjev in njen pomen za možgane potrjuje dejstvo, da njene mutacije vplivajo na tveganje za razvoj shizofrenije. Retrovirus vsebuje dve mesti, na katera je pritrjen regulatorni protein SOX2, kar vodi k povečanju aktivnosti PRODH v možganih. Celoten nabor pridobljenih podatkov kaže na to, da je ta retrovirusni vnos imel vlogo pri razvoju človeških možganov.

V genomih živali so prisotni vgrajeni retrovirusni geni (endogeni retrovirusi, ERV). Pri ljudeh so takšni virusni vložki našli okoli sto tisoč.Skupaj predstavljajo 5-8% človeškega genoma (glej: Belshaw et al., 2004. Dolgotrajna reinfekcija človeškega genoma z endogenim retrovirusom). Tako kot drugi mobilni genetski elementi, ERW pogosto opravijo "molekularno domestikacijo", torej postanejo uporaben del gostiteljskega genoma. Dejstvo je, da vsebujejo pripravljene regulativne elemente – promotorje in ojačevalnike (glej tudi ojačevalec), ki vplivajo na aktivnost bližnjih genov. Zato lahko vsako gibanje transposona ali vstavljanje novega ERV spremenita urejanje izražanja enega ali drugega gostiteljskega gena. Če se sprememba izkaže za koristno, izbira podpira ta vstavek in EIA iz "egoističnega" elementa se bo spremenila v koristen del gostiteljskega genoma (glejte povezave na koncu opombe).

Od številnih ERV-jev, ki so prisotni v našem genomu, le 133 so edinstvene za ljudi (imenovane so hsERV, specifični za endogene endokrine retroviruse). hsERV so najmlajši endogeni retrovirusi, postali so integrirani v genom naših prednikov po njihovi ločitvi pred predniki šimpanzov. Študija hsERV je posebnega pomena. Navsezadnje, če je med njimi mogoče najti "udomačene", lahko to razkrije genetske vidike antropogeneze in pomaga pri iskanju genov, pri čemer so spremembe v delu, ki nas je naredilo človeško (glejnovice: Ali bodo genetske osnove uma dešifrirane ?, "Elementi", 09.10.2006).

Ena taka udomačena hsERV uspelo najti skupino ruskih znanstvenikov z Inštituta za bioorganske kemijo, Ruske akademije znanosti, Center za pediatrijo hematologijo, onkologijo in imunologijo Ministrstvo za zdravje, Inštitut za visoko živčne dejavnosti in Nevrofiziologija Ruske akademije znanosti, Fakulteta za osnovne medicino, Inštitut za fizikalno-kemijsko biologijo, Moscow State University in ruski Nacionalni raziskovalni Medicinska univerza skupaj z kolega iz Bostonske univerze. Prej so Buzdin Anton in njegovi kolegi so pokazale, da je veliko hsERV kažejo promotor dejavnost človeških tkiv, to je, sproži prepisovanje sosednjih segmentov DNA, ampak kot njihova dejavnost ni nujno koristno za gostitelja (glej:.. Buzdin et al, 2006. Vsaj 50 % HERV-K specifičnega za človeka (HML-2 (dolgi terminal se ponavlja Serial In Vivo kot aktivni promotorji za transkripcijo DNA brez gostitelja)).

V novem članku, objavljenem v reviji Zbornik Nacionalne akademije znanosti, so avtorji poročali o rezultatih ciljnega iskanja endogenih hsERV retrovirusov, ki delujejo kot ojačevalci, torej so vključeni v regulacijo nekaterih človeških genov. Od 133 hsERV, ki so znane do danes, se le šest nahaja v neposredni bližini znanih genov (do 5.000 baznih parov pred začetkom transkripcije).Dejanski ojačevalci so običajno (čeprav ne vedno) na tem področju, zato so raziskovalci osredotočili svoja prizadevanja na teh šestih hsERV.

Znanstveniki so za prepoznavanje dejavnikov ojačanja združili dele DNA, ki so vsebovali hsERV, z luciferaznim genom (encim, ki povzroča, da svetlobe zasenčijo), in nastali konstrukti so bili vstavljeni v človeške celice iz več različnih celičnih kultur (glej transfekcijo). Isti konstrukti so bili uporabljeni kot kontrolni elementi, le z odstranitvijo hsERV. Ti poskusi so nam omogočili, da smo zožili iskanje na tri hsERV, ki se je, kot se je izkazalo, znatno povečalo izražanje sosednjega gena (v tem primeru luciferaze). Ojačevalna aktivnost teh treh hsERV je bila izražena v samo eni celični kulturi (Tera1) štirih preizkušenih. To pomeni, da se aktivnost domnevnih ojačevalcev v živem organizmu, najverjetneje, ne manifestira povsod, ampak samo v nekaterih specifičnih tkivih. Poudariti je treba, da izvedeni poskusi ne izključujejo možnosti, da imajo tudi druge trije hsERV dejavnike ojačanja, vendar se v teh celičnih kulturah očitno ni izkazalo.

Nadaljnji poskusi so avtorjem omogočili, da zavrnejo še dva kandidata in se osredotočita na en hsERV, ki je pred genom v človeškem genomu PRODH. Kot se je izkazalo, le ta aktivnost hsERV-ja, ki je bila odkrita pri luciferaznih testih, je v korelaciji z izražanjem domnevnega kontrolnega gena (v tem primeru PRODH) v celičnih kulturah.

Šimpanzi imajo DNA pred genom PRODH se razlikuje od človeškega, saj nima endogenega retrovirusa. Izkazalo se je, da človeška regija, ki vsebuje hsERV, zagotavlja znatno višjo raven luciferase v celični kulturi Tera1 v primerjavi z regijo šimpanze.

Vsi ti rezultati kažejo na retrovirusno vstavljanje, ki so ga avtorji označili kot hsERVPRODHpovzročila povečano izražanje genov PRODH v nekaterih tkivih človeškega telesa.

Znano je, da lahko dejavnost regenerativne DNA regije regulirate z metiliranjem (glej metilacijo DNA). Nadaljnji poskusi s transfektiranimi celicami so potrdili, da to velja tudi za povečevalec hsERV.PRODH. Visoka stopnja metilacije zmanjšuje njegovo sposobnost, da aktivira izražanje sosednjega gena, medtem ko nizka stopnja metilacije, nasprotno, povečuje učinek ojačevalca.

Kakšna je funkcija gena? PRODH in ali bi lahko sprememba v njegovi dejavnosti kot posledica retrovirusnega vstavljanja imela vlogo pri evoluciji človeka? Očitno bi lahko. Encim, ki ga kodira ta gen, prolin dehidrogenaza, je vpleten v presnovo aminokislinskega prolina. Proline v možganskih celicah sintetizira glutamat, najpomembnejši nevrotransmiter. Zato dejavnost PRODH teoretično lahko vpliva na ravnotežje nevrotransmiterjev in posledično na delo možganov. To potrjuje dejstvo, da nekatere mutacije gena PRODH Pri ljudeh povečujejo tveganje za razvoj shizofrenije in drugih nevroloških motenj.

Avtorji so izmerili raven ekspresije PRODH v vzorcih človeških tkiv in ugotovil, da je ta gen najbolj dejaven v možganih. Nato so znanstveniki primerjali vzorce različnih delov možganov. Največja aktivnost PRODH je bil ugotovljen v hipokampusu; Visoka aktivnost so opazili tudi pri parietalnih in okostičnih sklepih možganske skorje. Nato smo izmerili nivo metilacije hsERV.PRODH v različnih delih možganov. Endogeni retrovirus je bil močno metiliran povsod, razen v hipokampusu. Avtorja sta prav tako primerjala nivo ekspresije PRODH v treh delih možganov (hipokampus, prefrontalna korteks in caudatna jedra) pri ljudeh in šimpanah. Izkazalo se je, da v vseh treh oddelkih PRODH aktivneje deluje pri ljudeh kot v šimpanzah. Nazadnje so avtorji to pokazali PRODH je izražen v hipokampusu izključno v nevronih, ne pa v drugih celicah možganskega tkiva (na primer astrocitov in mikroglialnih celic).

Izboljševalci uravnavajo delovanje bližnjih genov s pomočjo posebnih regulatornih proteinov – transkripcijskih faktorjev (TF), ki so pritrjeni na segmente DNA s specifičnim nukleotidnim zaporedjem (mesta za vezavo na TF), ki sestavljajo ojačevalec. Dodatni poskusi so omogočili ugotovitev, da je hsERVPRODH vsebuje dve aktivni mesti vezave najpomembnejšega transkripcijskega faktorja SOX2. Tako kot mnogi drugi ključni regulatorni proteini, SOX2 izvaja veliko različnih funkcij v telesu. Zlasti ureja zgodnje faze razvoja zarodka (glej novice). Znanstveniki so razvili novo metodo pridobivanja izvornih celic, Elements, 11. november 2008, in identificiran protein,odgovoren za pravočasno vključitev genov v zarodke, "Elements", 02.09.2013). Poleg tega igra pomembno vlogo pri razvoju osrednjega živčnega sistema. V možganih je v hipokampusu največja ekspresija SOX2 – samo tam, kjer je vloga hsERVPRODH pri urejanju dejavnosti PRODH, očitno najbolj izrazita. Poskusi so potrdili, da je SOX2 dejansko pritrjen na dve vezavni strani, ki so del hsERVPRODHin resnično vodi do povečanja izražanja PRODH.

Torej, naslednja slika se je pojavila. Na neki točki po ločitvi evolucijskih črt iz človeka in šimpanzov v genom naših prednikov v bližini gena PRODH zgrajen v drugem retrovirusu, ki je povzročil aktivnost gena PRODH odvisno od transkripcijskega faktorja SOX2. To je povzročilo povečanje aktivnosti. PRODH v različnih delih možganov, predvsem v hipokampusu, kjer je ekspresija SOX2 največja.

Kako je vse to vplivalo na delovanje možganov, vendar je učinek potekal in bil uporaben – praktično ni nobenega dvoma o tem, sicer izbira ne bi ohranila takšne inovacije. Torej imamo še en primer, kako je "udomačeni" virus postal sestavni del gostiteljskega genoma.Pisci znanstvene fantastike, ki so pisali zgodbe o virusih, ki nadzorujejo človeški možgani, niso bili tako daleč od resnice.

Avtorji ugotavljajo, da imajo številni drugi človeški ERV, povezani s preučevanim, enaka dva mesta, primerna za pritrditev SOX2. Sodeč po tem, da so ta območja precej konzervativen – so se le malo spremenila v teku evolucije – je mogoče domnevati, da je vsaj nekaj od njih v resnici delujejo kot zavezujoče mesta in Sox2 je kaj koristnega za telo. Lahko pričakujemo, da bo nadaljnja študija endogenih retrovirusov pripeljala do novih zanimivih odkritij.

Vir: Maria Suntsova, Elena V. Gogvadze, Sergey Salozhin, Nurshat Gaifullin, Fedor Eroshkin, Sergey E. Dmitriev, Natalia Martynova, Kirill Kulikov, Galina Malakhova, Gülnur Tukhbatova, Alexey P. Bolshakov, Dmitrij Ghilarov, Andrew Garazha, Alexander Aliper, Charles R Cantor, Yuri Solokhin, Sergej Roumiancev, Pavel Balaban, Alex Zhavoronkov in Anton Buzdin. Specifična endogena retrovirusna vstavitev, specifična za humus, za gensko vezan na shizofrenijo PRODH // Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA. Objavljeno na spletu pred tiskom 11. november 2013.

O "molekularni domestikaciji" glej tudi:
1) Članek iz zadnje izdaje revije Znanost, kar kaže, da so udomačeni mobilni elementi imeli pomembno vlogo pri razvoju spolnih kromosomov pri sadnih muhah: Christopher E. Ellison, Doris Bachtrog, 2013. Odškodnina za odmerjanje preko transpozicijskega elementa.
2) Človeški predniki so sposodili uporabne gene iz virusov, Elements, 22.10.2008.
3) Primerjava genomov 29 sesalcev osvetljuje človeški razvoj, "Elements", 11.5.2011.

Alexander Markov


Like this post? Please share to your friends:
Dodaj odgovor

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: