Zdravilne celice kože se lahko znebijo raka sosedov • Vyacheslav Kalinin • Znanost Novice o "Elementih" • Onkologija, mikrobiologija

Zdrave celice kože se lahko znebijo raka sosedov

Sl. 1. Dinamika rasti mutiranih celic v lasnem mešičku. a – v matičnih celicah se inducira ekspresija mutantnega gena, kar povzroči povečano proliferacijo. b – populacija mutiranih celic (rdeča) hitro narašča. z – zdrave celice se hitro množijo in obdajajo mutant sredi folikla. d – zdrave celice odstranijo mutante in zagotavljajo nadaljnjo normalno rast tkiva. Slika iz priljubljenega povzetka članka, o katerem razpravljamo vNarava

Odkril je popolnoma nov mehanizem, s katerim se zdravo tkivo lahko znebi tumorskih mutantnih celic. Izkazalo se je, da lahko kot odziv na pojav mutantnih celic, ki izhajajo iz deljenja matičnih celic, običajne celice lasnih mešičkov na koži pospešijo delitev, obkrožajo in odstranijo mutirane celice. Še ni znano, v kakšnem obsegu se odprti pojav uporablja za druga tkiva in organe in katere mehanizme posebej vključujejo v to. To bo verjetno predmet aktivnega raziskovanja v bližnji prihodnosti.

Ko se celica razdeli, lahko podvajanje njegovega genoma z nekaj verjetnostjo preide z napakami, zato se bodo mutacije pojavile v potomnih celicah. Bolj aktivno se delijo celice in tkivo se hitreje obnovi, bolj se mutirajo celice.Mutacije lahko spremenijo normalno obnašanje celice, motijo ​​njeno diferenciacijo, ga ločijo od nadzora in ga spremenijo v nekontrolirano ločujočo maligno celico, kar povzroči rakast tumor. In še vedno ni jasno, kako v taki situaciji ostanejo tudi zelo aktivno obnavljanje tkiv in organov normalne, ohranjanje njihove homeostaze – stalnost strukture in funkcij. Ali je to posledica zatiranja aktivnosti onkogenov ali kako drugače?

Tako smo z uporabo visoko zmogljivih tehnik sekvenciranja pokazali, da se v določenem številu celic človeške kože opazijo onkogenske mutacije (kožne celice se hitro posodabljajo). I. Visoka stopnja normalna človeška koža). In kljub temu ostaja struktura kože normalna – brez raka.

Skupina raziskovalcev pod vodstvom Valentine Greco (Valentina Greco, glej Greco lab) s Medicinske šole Univerze Yale je poskušala ugotoviti, kaj se zgodi z mutiranimi celicami v koži. S pomočjo metod genetskega inženirstva so pridobili linije laboratorijskih miši, ki imajo matične celice lasnih foliklov v novo nastalem diferenciaciji matičnih celic (matična celica lasnega folija,HFSC) lahko umetno inducira sintezo mutiranega aktiviranega proteina β-catenina, ki je vpletena v interakcije med celicami in o katerih je znano, da njegova aktivacija spodbuja nastanek tumorjev (predvsem benignih) v epitelnih tkivih. Razpravljali so člani znanstvenikov iz laboratorija Greco, ki so še naprej delali s izvornimi celicami foliklov, v katerih so razvili predvsem metode, ki temeljijo na fluorescenčno mikroskopijo, kar omogoča dolgo časa opazovanje "življenja" teh celic v foliklu živih miši (glej P. Rompolas et al., 2012. Živo slikanje matičnih celic in potomstvo v fiziološkem regeneraciji lasnih foliklov).

Po uvedbi, s sistemom Cre (glej Cre-Lox rekombinacijo), sintezo β-kateina v celicah spremljamo, se folikli nabreknejo in v roku 1-2 tednov nastanejo novi izrastki v njih (slika 2). Toda nenadoma se je izkazalo, da se je kasneje rast ustavila, v približno 80% primerih pa so izginili izrastki, folikli pa so se v enem mesecu vrnili v svoje prvotno normalno stanje (ostali so se vrnili v normalno v daljšem časovnem obdobju), kasneje pa niso pokazali ničesar neobičajnega.

Sl. 2 Izražanje mutantnega β-kateina povzroči nenormalno rast lasnih mešičkov na začetku in nato regresijo. V številkah 1 in 2 sta označili dva tesna folikla. Zelena Označene so nukleone foliklovnih matičnih celic (HFSC). Vijolična Izrastki, ki so se zgodili približno dva tedna po vključitvi izraza β-catenin, so bili poudarjeni. Očitno je, da do konca meseca raziskovanja popolnoma izginejo in se v prihodnosti ne pojavijo. Dolžina lestvice 50 mikronov. Slika iz obravnavanega članka v Narava

Tako se koža po kratkotrajni motnji strukture lasnega mešička, ki jo povzroča β-katein, vrne v normalno homeostazo. Znanstveniki so se odločili, kako ugotoviti, kako se to zgodi. Označili mutantne celice in normalne celice z različnimi fluorescentnimi proteini. Opazovanja so pokazala, da so mutirane celice večinoma koncentrirane v sredino izrastkov. In preden so se izrastki začeli zmanjševati, so bili mutanti gosto obkroženi z aktivnim deljenjem normalnih celic in nato s tkiva (slika 3). Avtorji ne natančno določajo, kako so mutirane celice izginile, ampak očitno so bile prisiljene iz folikla v dermis, kjer so te celice umrle. Ta proces si lahko ogledate na videoposnetku iz dodatnih gradiv na članek.

Sl. 3 Podrobna ilustracija rasti in regresije lasnega mešička (obkrožena pikčasto črto). V rdeči barvi obarvane celice, ki izražajo mutantni β-katenin, zelena – zdrave celice. Slika iz obravnavanega članka v Narava

V podobnih poskusih, v katerih smo namesto β-katenina uporabljali močnejši onkogeni, beljakovinski Hras, ​​so bili doseženi podobni rezultati: najprej so najprej močno rasli folikli, nato pa so bili nazadovani, nato pa so umrli ali postali normalna sestavina kože.

Ker so mutanti vedno obkrožali normalne celice pred izginotjem, so se avtorji spoprijeli s tem, kako točno zdrave celice prepoznajo mutante. Prej so znanstveniki iz skupine Greco pokazali, da rast las, ki jo nadzirajo normalne celice, spodbujajo ligandi, ki delujejo z beljakovinami družine Wnt. Sintetična signalna pot Wnt je vključena v kontrolo delitve celic, embriogeneze, diferenciacije celic in razvoja tumorjev. Avtorji so pokazali to inaktivacijo genov Wntlesski regulirajo proizvodnjo Wnt aktivatorskih ligandov, so izgubile normalne celice sposobnosti encapsuliranja mutantov (slika 4).

Sl. 4 Za korekcijo lasnega foliklovnega tkiva je potrebna aktivna signalna pot Wnt. Ko je gen inaktiviran Wntless povečana rast običajnih celic ni opazna in ne obkrožajo celic, ki sproščajo β-katenin. Kot v sl. 3 rdeča prikaz mutiranih celic zelena – zdrav HFSC. Dolžina segmentov obsega 50 mikronov. Slika iz obravnavanega članka v Narava

Neposredno zatiranje delitve normalnih celic z umetno indukcijo proliferacije proteina Cdkn1b v njih je spremljalo množenje mutantov, ki proizvajajo β-katenin in tvorijo ciste podobne strukture brez znakov regresije (slika 5) – prav tako kot pri odsotnosti Wnt ligandov.

Sl. 5 Ekspresija v normalnih celicah beljakovine CDKN1b, ki zavira njihovo proliferacijo, vodi v nadaljnjo rast proizvajalcev mutiranega β-katenina in ne pride do regresije lasnih mešičkov. Slika iz obravnavanega članka v Narava

Tako obravnavan članek opisuje popolnoma nov mehanizem, s katerim se normalno tkivo lahko upira nastajanju tumorjev. Izkazalo se je, da imajo celice lasnih mešičkov na koži izjemno plastičnost, kar je izraženo v sposobnosti odpravljanja napak, ki se pojavijo, in vzdrževanja homeostaze kože.Hkrati pridobljeni rezultati zbirajo številna vprašanja, na katera še ni treba odgovoriti.

Kako točno zdrave celice "počutijo" svoje mutirane sosede? Avtorji so pokazali, da se to lahko pojavi prek komunikacije med mutantnimi in normalnimi celicami prek signalne poti Wnt. Vendar pa ni jasno, ali so v odpravo teh pomanjkljivosti vključene druge signalne poti, ali takšen zaščitni mehanizem deluje v drugih tkivih in katere signalne poti se uporabljajo pri njegovem izvajanju.

Nadalje, kako mutirane celice presegajo delovanje tega mehanizma in začnejo nastanek tumorjev (ki, včasih, včasih še vedno tvorijo)? Znano je, da matične celice, ki so prestale postopek diferenciacije in se niso več ločevale, v tem stanju ne ostanejo nujno. Če je potrebno, lahko "dedifferentirajo" in postanejo predhodne celice. Torej, v trebušni slinavki ni izvornih celic. In edini način, kako popraviti škodo na njenem tkivu, je, da del celic spremeni v stanje, ki omogoča, da se napaka razdeli in popravi. Takšna plastičnost v nekaterih situacijah je lahko koristna, v drugih pa je preobremenjena z možnostjo raka. Onkogene mutacije Kraspovezane Hras, so na voljo v skoraj vseh vrstah raka trebušne slinavke. Dokazano je bilo, da prisotnost teh mutacij v diferenciranih nedelujočih celicah zelo redko povzroča raka. Ampak, če je žleza poškodovana, na primer med pankreatitisom in nekaterimi njenimi celicami začnejo deliti, da odstranijo napako, mutant Kras posega v inverzno diferenciacijo, prispeva k njihovi nadaljnji rasti in se lahko oblikuje maligni tumor (J. C. Mills, O. J. Sansom, 2015. Rezervne izvorne celice:

Na splošno je to delo popolnoma inovativno. Mnogi raziskovalci so se osredotočili na preučevanje odziva zdravih celic na že oblikovani tumor – kako se vmešavajo ali prispevajo k nadaljnjemu razvoju tumorja. V nasprotju s tem so tukaj raziskani mehanizmi te interakcije na stopnji tumorske nukleacije. Zlasti je bilo to mogoče prvič pri sesalcih in vivo dokazati proces konkurence med različnimi celicami (v tem primeru izločanje mutiranih celic z normalnimi). Lahko se domneva, da se bo v bližnji prihodnosti dejavno proučeval pojav, ki ga odkrijejo avtorji in ki je zelo pomemben tako za medicino kot za splošno biologijo celice.

Viri:
1) Samara Brown, Cristiana M. Pineda, Tianchi Xin, Jonathan Boucher, Kathleen C.Suozzi, Sangbum Park, Catherine Matte-Martone, David G. Gonzalez, Julie Rytlewski, Slobodan Beronja in Valentina Greco. Popravek negativnega rasti ohranja tkivno homeostazo // Narava. 2017. V. 548. str. 334-337. DOI: 10.1038 / narava23304.
2) J. Burclaff, J. C. Mills. Biologija celic: zdrava koža zavrača raka // Narava. 2017. V. 548. str. 289-290. (Priljubljena povzetek članka v obravnavi.)

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Dodaj odgovor

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: